近日，304永利集团谢金兵教授与朱旖旎副研究员团队在国际权威期刊Nature Communications发表题为“Co-delivering macrophage engager mRNA and PD-L1 antibody via tumor-responsive nanoparticles for glioblastoma immunotherapy”的研究论文。
胶质母细胞瘤是最常见且恶性程度最高的原发性脑肿瘤之一，具有高度侵袭性和复发性，患者总体预后较差。尽管免疫治疗近年来发展迅速，但在GBM中仍面临“入脑难”和“免疫抑制强”两大障碍。一方面，血脑屏障限制了抗体、核酸等大分子药物进入脑内肿瘤区域；另一方面，肿瘤微环境中大量富集的肿瘤相关巨噬细胞多呈免疫抑制性的M2样表型，促进肿瘤生长和免疫逃逸，严重削弱治疗效果。
针对这些难题，研究团队构建了肿瘤响应性脂质纳米平台PL@mBiME。该系统以mRNA为载荷，在体内表达双特异性巨噬细胞连接子BiME，一端靶向胶质瘤细胞表面的ErbB2/HER2，另一端靶向肿瘤相关巨噬细胞表面的CD206，从而在肿瘤细胞与巨噬细胞之间建立特异性桥接，促进巨噬细胞识别、吞噬肿瘤细胞并增强抗原递呈。与此同时，平台表面修饰Angiopep-2，提升其跨越血脑屏障并向脑肿瘤富集的能力；引入酸响应性脂质成分，使纳米颗粒在肿瘤弱酸微环境中发生电荷反转，增强细胞摄取和胞内逃逸；并协同递送PD-L1抗体，进一步解除肿瘤局部免疫抑制。
实验结果表明，该平台可有效跨越血脑屏障并在脑肿瘤区域富集，实现mRNA的高效递送和体内表达。表达后的BiME能显著促进M2型巨噬细胞向促炎、抗肿瘤的M1型转化，增强其吞噬肿瘤细胞和抗原递呈能力；同时，PD-L1抗体进一步促进CD8⁺ T细胞浸润和激活，从而实现先天免疫与适应性免疫的协同增强。在多种小鼠原位胶质母细胞瘤模型中，该策略显著抑制肿瘤生长、延长生存时间，并在部分动物中实现肿瘤完全消退。进一步研究还发现，该治疗可诱导持久抗肿瘤免疫记忆，在再次接种肿瘤细胞后仍表现出明显保护作用，显示出降低肿瘤复发风险的潜力。
304永利集团博士研究生张豪格等人为本研究的第一作者，通讯作者为谢金兵教授和朱旖旎副研究员。研究工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等基金的资助。（供稿/ 朱旖旎）
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71646-y