东南大学姚红红团队在国际顶级期刊《Cell Host & Microbe》发表重要研究成果
近日，304永利集团姚红红教授团队在胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物抗抑郁的肠-脑机制研究方面取得重要突破，研究成果以“Microbiota-driven gut–brain signaling underlies antidepressant effects of a GLP-1 analog”（微生物群介导的肠-脑信号传导是GLP-1类似物抗抑郁作用的基础）为题发表于国际顶级学术期刊《Cell Host & Microbe》。同期，期刊还配发了题为“The expanding role of the microbiome in GLP-1 pharmacology”的专题评论，对该研究的创新性和重要性给予高度评价，指出该研究成果为进一步研究与肠促胰岛素生物学相关的药物-微生物-宿主相互作用领域奠定了坚实基础（“lay an impressive groundwork for further research”），并特别强调这项研究为通过GLP-1和/或微生物组操作改善精神疾病患者治疗结局带来了令人振奋的可能性（“raises the exciting possibility”）。
GLP-1受体激动剂如利拉鲁肽（Liraglutide）广泛用于2型糖尿病和肥胖症的治疗，但其对精神健康的影响一直存在争议。传统观点认为这类药物直接作用于中枢神经系统的GLP-1受体，但临床报道却矛盾重重：部分研究提示其可能增加抑郁风险，另一些则报告了抗抑郁效果。姚红红团队的研究颠覆了这一传统认知，首次揭示利拉鲁肽可通过独立于GLP-1受体的肠道微生物依赖途径发挥抗抑郁效应。
研究团队采用慢性不可预知应激小鼠模型，结合药理学阻断、基因敲除、抗生素清除肠道菌群及无菌小鼠等多种手段，证实利拉鲁肽的抗抑郁作用在GLP-1受体敲除小鼠中依然存在，但在菌群耗竭后完全消失。通过多组学分析，团队锁定了一种特定的肠道有益菌——德氏乳杆菌（Lactobacillus delbrueckii）。利拉鲁肽能够直接促进该菌的生长，该菌通过其特有的甘油三酯脂肪酶提供内源性大麻素2-花生四烯酸甘油（2-AG）的前体物质，最终由宿主转化为2-AG。2-AG穿过血脑屏障，作用于基底外侧杏仁核和背内侧下丘脑的大麻素受体1（CB1），抑制应激导致的神经元过度活化，从而缓解抑郁样行为。
进一步的粪菌移植和单一菌株定植实验证实，仅移植利拉鲁肽处理后的菌群或单纯补充德氏乳杆菌，就足以复制抗抑郁效应。这些发现揭示了从前未被认识的“肠道微生物-内源性大麻素-大脑”轴，为代谢药物如何影响情绪提供了全新的机制解释。
304永利集团博士研究生边亮、蔡阳副教授、张媛副教授为论文共同第一作者，姚红红教授、韩冰教授、袁勇贵教授为论文共同通讯作者。东南大学为唯一通讯单位。该研究得到了科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目等资助。
论文链接
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312826001794#sec5