免疫排斥型肿瘤免疫微环境以肿瘤浸润淋巴细胞滞留于间质、难以进入肿瘤实质为主要特征，是限制免疫检查点抑制剂疗效的重要机制。癌相关成纤维细胞是塑造这一空间免疫表型的关键基质细胞，但其上游驱动信号及介导免疫排斥的分子机制尚未完全阐明。
近日，东南大学王立新课题组联合江苏省肿瘤医院等单位，在国际顶级学术期刊《Cellular & Molecular Immunology》（2025年IF: 23.9，JCR Q1区，中科院一区TOP期刊）发表题为“Tumor cell-released autophagosome (TRAP) programs inflammatory CAFs to drive the immune-excluded TIME through C3a”的研究论文。研究综合运用单细胞RNA测序、临床样本分析及多层次功能验证，揭示了肿瘤细胞释放自噬小体（TRAP）重塑炎症型癌相关成纤维细胞（iCAF），并通过C3a–C3aR轴驱动乳腺癌免疫排斥的分子机制。
图1：TRAP驱动免疫排斥型肿瘤免疫微环境形成的机制示意图
研究发现，TRAP可选择性促进iCAF形成。iCAF分泌的补体活性片段C3a作用于肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表面的C3aR，促进TAM在iCAF富集的肿瘤间质区域聚集，进而阻碍肿瘤浸润淋巴细胞进入肿瘤细胞巢，最终形成并强化免疫排斥型肿瘤免疫微环境。
在机制层面，研究表明，TRAP表面携带的HSP70可激活成纤维细胞内TLR4–MyD88–ERK/p38信号通路，促进补体C3表达以及组织蛋白酶L（CTSL）的生成和活化。活化的CTSL在酸性溶酶体环境中介导C3发生细胞内裂解，进而生成具有生物活性的C3a。C3-R748A突变可显著削弱这一过程，进一步提示R748所在区域在CTSL介导的C3加工过程中具有重要作用。
进一步研究显示，阻断C3a或C3aR可减少TAM在肿瘤间质中的聚集，促进CD8⁺T细胞进入肿瘤细胞巢，进而改善免疫排斥状态。与抗PD-L1治疗联合后，肿瘤浸润T细胞的活化及效应功能进一步增强，抗肿瘤疗效显著提高。临床样本分析发现，乳腺癌患者血浆TRAP和C3a水平显著升高，并与疾病分期呈正相关，提示其具有潜在的辅助诊断和疾病分层价值。
图2：靶向C3a–C3aR轴改善免疫排斥并增强抗PD-L1疗效
该研究定义了一条由TRAP驱动的“iCAF–C3a/C3aR–TAM”基质—免疫调控环路，阐明了肿瘤来源TRAP通过重塑癌相关成纤维细胞状态、调控TAM空间组织并限制T细胞浸润的机制，为重塑免疫排斥型肿瘤免疫微环境及提高免疫检查点抑制剂疗效提供了新的潜在干预方向。
东南大学王旭茹博士、韦逸婷博士后、吴成东博士和浙江大学周小荷博士后为该论文共同第一作者，东南大学王立新教授和江苏省肿瘤医院温少迪医师为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金和江苏省自然科学基金等项目支持。
王立新课题组长期聚焦肿瘤细胞释放自噬小体（Tumor cell-released autophagosome,TRAP）诱导肿瘤免疫抑制型微环境的机制及其干预策略。TRAP概念由王立新课题组率先提出并命名，已成为团队持续深耕肿瘤微环境研究的重要原创方向。团队系统揭示了TRAP对调节性B细胞、肿瘤相关巨噬细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞及癌相关成纤维细胞等多类细胞的调控作用，逐步构建起TRAP驱动肿瘤免疫抑制、转移相关微环境重塑和免疫治疗抵抗的研究体系。团队围绕该方向已获9项国家自然科学基金资助，近十年发表相关研究论文16篇，其中JCR Q1区论文12篇，按2025年最新影响因子统计，相关论文平均影响因子为8.6。此次研究进一步拓展了TRAP介导肿瘤免疫调控的理论内涵，为发展肿瘤免疫治疗精准增敏策略提供了新的研究基础。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41423-026-01452-5